2025年8月6日，中国人民解放军总医院泌尿外科学部第三医学中心张旭院士课题组在《Developmental Cell》（影响因子：87）上发表了一篇题为《The extracellular-matrix-remodeling capability exposes the therapeutic vulnerability in a subset of renal cell carcinomas with tumor thrombi》的研究论文。该研究首次通过多维度技术解析，揭示了伴有肿瘤血栓的肾细胞癌（RCC-TT）的亚型特征及其治疗弱点，为攻克肾癌的耐药难题指明了全新方向。文章中采用的空间转录组Visium HD测序技术服务由北京百奥益康提供。

摘要：伴有肿瘤血栓的肾细胞癌（RCC-TT）在术前分期的降低使得血栓切除手术成为可能。然而，肿瘤治疗中的耐药现象普遍存在，部分原因可能与肿瘤微环境（TME）的促肿瘤作用有关。本研究对164例RCC-TT患者的多中心、多组学数据进行了测序、整合和综合分析，并确定了两种具有临床相关性的RCC-TT亚型：预后不良亚型（TT1）与预后良好的亚型（TT2）。我们发现，TT1亚型表现出由上皮LOX表达驱动的细胞外基质（ECM）重塑的增强。空间转录组学（ST）分析显示，GPNMB+巨噬细胞、THBS2+成纤维细胞和LOX+肿瘤细胞在TT1肿瘤中肿瘤巢周围的共定位，进一步增强了肿瘤免疫屏障（TIBs）。

我们的研究结合了细胞系、同基因小鼠模型、多重免疫荧光染色和大规模的RCC队列进行广泛验证，强调了LOX抑制在破坏TIB和提升RCC对免疫疗法敏感性方面的潜力。这项研究为我们深入理解RCC-TT的生物学基础及预后评估提供了重要依据，证明了可靶向的ECM重塑脆弱性。

主要研究结果：

通过分析20对原发肿瘤（PT）与肿瘤血栓（TT）的bulk RNA-seq数据，我们首次将RCC-TT分为TT1和TT2两种亚型。

• TT1亚型：恶性程度高，预后差，患者生存期明显缩短，易出现坏死和肉瘤样分化，原发肿瘤通常较大，且以男性患者为主。
• TT2亚型：恶性程度低，代谢活跃（如脂肪酸代谢旺盛），预后较好。

这一分型在独立队列（如PLAGH队列、西方人群队列）以及原发性透明细胞肾癌（ccRCC）队列（TCGA、CPTAC）中均得到了验证，显示了其广泛的适用性。

细胞及分子机制解析：

我们的单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据集涵盖了来自PUTH队列已发表和未发表的TT1（n=4）和TT2（n=5）RCC-TT样本以及匹配的PTs（各n=4）和3个邻近正常组织（ANTs）。共鉴定出13种主要的细胞类型，其中TT1组的成纤维细胞富集，而内皮细胞比例较低，这与TT1肿瘤的促结缔组织增生特性一致。

针对上皮细胞的分析发现，TT1亚型中肿瘤细胞高表达LOX（赖氨酰氧化酶），该基因通过促进胶原交联和ECM成熟，直接驱动ECM重塑。LOX的过表达显著与患者更差的预后相关。

细胞间通讯与环境交互：

细胞通讯分析显示，TT1在LOX+肿瘤细胞、THBS2+CAF及GPNMB+TAM之间表现出更强的相互作用，可能存在正反馈环，这可能增强TT1 RCC-TTs内的细胞外基质重塑并维持免疫抑制。我们观察到TT1肿瘤前沿的促纤维化细胞增强可能会形成有效的免疫屏障，阻止CD8+ T细胞的浸润。

综上所述，本研究对RCC-TT进行了全面的多组学分析，确定了具有独特临床、基因组学和转录组学特征的两个不同TT亚群。分析结果显示，在一个RCC-TT亚群中，ECM重塑和快速增殖增强，导致其侵袭性表型和不良预后的现象。通过单细胞转录组和空间转录组分析，我们确认了支持这种RCC-TT表型的细胞群及其复杂的空间环境。本研究为可靶向ECM重塑提供了潜在治疗靶点，强调了其在肾细胞癌治疗中的重要性。

88858cc永利官网希望通过这样的研究，推动生物医学领域的发展，为更多患者提供更有效的治疗方案。