在炎症性疾病的研究领域中，衣康酸（Itaconate）作为一种具有潜力的抗炎代谢物，取得了显著进展。研究主要集中于衣康酸的免疫调节功能，这通常基于科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）以及细胞系的体外研究。然而，这些研究忽略了一个重要因素：在体内特有的微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是源自胚胎前体细胞的固有免疫细胞，依赖局部微环境维持表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥重要作用。相较于BMDMs，AMs的代谢特征更加依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，来自同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良、李强教授团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项重要研究，题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”。这项研究利用代谢组学和单细胞测序等技术，揭示了衣康酸在AMs中能够促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素：研究发现，将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出抗炎作用，与天然衣康酸效果相反。体内外实验证实，衣康酸会加重急性肺损伤，提示其在临床应用前需系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

该研究的设计包括使用基因敲除的小鼠模型（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，结合代谢组学和单细胞测序进行组学分析。

衣康酸对AMs的影响

研究发现，Toll样受体4（TLR4）的激活诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的合成。通过将LPS刺激后的小鼠肺中的AMs进行分析，研究者发现Irg1 mRNA水平较对照组显著升高，进一步表明LPS激活AMs显著诱导IRG1表达。

衣康酸的促炎功能

研究表明，衣康酸在AMs中具备明显的促炎作用，特别是在IL-6、IL-1β和IL-18等多种促炎因子的生成方面。相较于BMDMs，AMs的反应特异且呈现剂量依赖性，并且对细胞活性的影响微乎其微。

NLRP3炎症小体的活化

该研究还显示，衣康酸在AMs中能够促进NLRP3炎症小体的激活。这一机制的重要性在于它可能与炎症反应的激活步骤密切相关。进一步的结果确认，衣康酸通过促进原IL-1β的表达以及活化成熟IL-1β发生了作用。

衣康酸的代谢机制

通过研究发现，衣康酸在AMs中诱导促炎反应的机制与SDH抑制息息相关，而非依赖于NRF2或GSDMD。作为一种与琥珀酸结构相似的代谢物，衣康酸能够竞争性结合并抑制SDH的活性，进而影响代谢途径。

急性肺损伤的体内外验证

在小鼠模型中，气管内滴注衣康酸（2mg/kg）显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，同时在体外实验中也证实了该效应。在人源AMs中，衣康酸同样能够剂量依赖性地增强促炎因子的释放反应。

研究结论

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中发挥的促炎作用，与BMDMs中的抗炎作用形成鲜明对比。此发现强调了肺泡微环境如何通过调控巨噬细胞代谢特性（如OXPHOS偏好）决定其对衣康酸的响应。这一系列研究成果为相关疾病的临床治疗提供了新的思路，并强调了在选择抗炎治疗时，充分考虑组织特定的巨噬细胞反应的重要性，尤其是在[88858cc永利官网]的背景下。